丙型肝炎自然史
北京大學人民醫院王豪教授:根據1992年我國的流行病學調查數據,在自然人群中丙肝病毒(HCV)抗體的陽性率為3.2%。我國丙型肝炎患者感染多數發生於1990年前後,大多源於輸血或血液製品感染。在我國嚴格規範義務獻血後,因輸血或血製品而感染HCV的病例大幅度減少。同其他病毒性肝炎一樣,HCV感染後多數(80%)患者表現為亞臨床感染,無明顯臨床症狀。丙型肝炎慢性化的比例高達70%~90%,包括兒童和成人,一旦感染,極易轉為慢性。
慢性丙型肝炎患者常常無臨床症狀,肝功能正常或輕度異常,不易被發現。隻有少數病人表現為活動性肝炎,有臨床症狀和反復肝功能異常。丙型肝炎的進展速度和感染時的年齡相關,嬰幼兒或兒童時期的HCV感染,疾病進展較慢,而成年人尤其是老年人感染後病情發展快。一般認為從感染HCV到發展為肝硬化約需10~30年,但免疫功能低下者或老年人也可在2~3年內發展為肝硬化(圖1)。根據WHO的數據,丙型肝炎患者中的5%~20%可發展為肝硬化,1%~5%發展為肝細胞癌,5%死於長期感染導致的肝硬化或肝癌。在西方國家,丙型肝炎引起的肝硬化和肝癌是肝移植的主要病因,而且肝移植後丙型肝炎的復發率非常高。
圖1 丙型肝炎自然史
HCV的結構及病毒複製
HCV為有包膜呈球形的RNA病毒,如圖2所示,病毒核心為RNA鏈(白色),由核衣殼(或稱衣殼蛋白,藍色球狀)包被。圍繞衣殼的是糖蛋白囊膜(黃色和藍色),表面蛋白嵌插其中(黃色球體)。
HCV的複製方式是以正鏈RNA基因組作為病毒複製的範本,複製為負鏈RNA,再轉錄成多個正鏈RNA。免疫組織化學和原位雜交證實HCV主要存在於肝細胞胞質內,肝細胞是HCV複製的主要場所。HCV也可在外周單核細胞內複製。HCV肝外複製場所作為HCV的儲藏地,可能是干擾素治療後復發、肝移植後再感染和輸入含有HCV抗體和HCV RNA陰性血液仍可以感染HCV的原因之一。
圖2 HCV的結構示意圖
丙型肝炎的病理學表現
丙型肝炎的病理學表現與甲型、乙型及丁型肝炎相似,主要是肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤,一般稱為壞死性炎症。多項關於慢性丙型肝炎的肝臟組織病理學表現的研究結果有所不同,但較為一致的是研究者都認為,HCV感染者的肝臟匯管區淋巴樣細胞聚集、膽管損傷和脂肪變檢齣率均明顯高於HBV感染(表1)。
表1 3種肝炎的組織病理學對比
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丙型肝炎 |
乙型肝炎 |
自身免疫性肝炎 |
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脂肪變 |
31%~72% |
22%~51% |
16%~19% |
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淋巴樣細胞聚集 |
45%~78% |
18%~52% |
10%~42% |
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膽管損傷 |
22%~55% |
10%~55% |
10%~60% |
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(摘自 《臨床肝膽病學》 姚光弼 主編)
慢性丙型肝炎的肝外表現
北京大學人民醫院魏來教授:關於慢性丙型肝炎肝外表現的研究已有較長歷史,但是由於我國研究還較少,有必要和臨床醫師,特別是非感染科和非肝病科醫師一起復習相關研究,以提高對慢性丙型肝炎的整體認識,當面對具有一些肝外表現的患者,臨床醫師應該想到檢測HCV感染標誌物。
由於研究人群和隊列的選擇不同,以及分析方式存在差異,對於慢性丙型肝炎肝外表現研究的結論不完全一致。既往認為,慢性丙型肝炎的肝外表現涉及皮膚(遲發性皮膚 病、白癜風、扁平苔蘚),腎臟(膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎),血液系統(冷球蛋白血症、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤),內分泌系統(糖尿病、甲狀腺炎)和風溼性疾病(乾燥綜合徵)。
近年來,基於住院和門診的大樣本病例對照研究顯示,與HCV感染相關程度不同的疾病見表2。在發生肝外表現的患者中,年齡、女性和肝臟纖維化是重要的相關因素。
表2 慢性丙型肝炎的肝外表現
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相關程度 |
疾病 |
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密切相關的疾病 |
遲發性皮膚 病 |
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扁平苔蘚 |
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白癜風 |
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特發性混合性冷球蛋白血症 |
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膜增生性腎小球腎炎 |
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可能有關的疾病 |
非霍奇金淋巴瘤 |
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糖尿病 |
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低度惡性B細胞淋巴瘤 |
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Mooren角膜潰瘍 |
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自身免疫性甲狀腺炎 |
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乾燥綜合徵 |
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特發性肺纖維化 |
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關節痛 |
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肌痛 |
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HCV基因型及疫苗
北京地壇醫院徐道振教授:根據來自世界各地的HCV分離株的部分或全序列分析,目前至少有6種不同的主要基因型,按照發現次序的先後,用阿拉伯數位1、2、3……表示,各基因型中分別又有幾個亞型,用英文字母a、b、c……以下角方式錶示。
目前,對HCV基因型的流行病學意義、HCV基因型與疾病發展的關係、不同基因型對藥物治療的反應性等不甚清楚,對HCV基因型的研究一直為各國學者的研究熱點。目前認為,HCV 1型和4型的複製水準、致病性可能較強,且對干擾素治療的應答較2型和3型差。在我國,大多數慢性丙型肝炎患者,多為HCV 1b型感染,該型病毒對干擾素有一定耐藥性,因而治療較為困難。
一直以來,丙肝疫苗的研發工作面臨巨大挑戰,主要因為 同病毒株和基因型病毒不斷發生多基因變異,尤其是在同一患者體記憶體在顯著抗原變異的病毒準種,同時自然感染後的保護性免疫應答缺失。目前仍無預防HCV感染的疫苗。
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