編者按 由中華醫學會肝病學分會和《中華肝臟病雜誌》編輯委員會主辦的“第六屆全國肝臟疾病臨床學術大會暨第二屆中國—印度尼西亞肝病峰會”於2008年5月8日至10在重慶召開。在為期3天的會議中,5月10日上午進行的慢性乙型肝炎抗病毒治療熱點問題討論會持續時間長,反響強烈。以下就爭鳴的熱點問題報道如下。
任紅:自1991年干擾素上市,到2007年替比夫定上市,慢性乙肝治療在最近10餘年間取得了顯著突破。
儘管乙肝抗病毒治療已經取得很大進展,但仍有一些問題有待解決。目前臨床上有3個熱點問題:一是優化治療策略;二是耐藥,即耐藥管理時間點的選擇;三是HBsAg轉陰是否可以作為乙肝治療目標,HBsAg定量檢測是否可以作為抗病毒治療過程中預測療效的指標。
問題1. 運用路線圖是否可增加療效、降低耐藥發生率,從而達到優化治療的目標?
萬謨彬:抗乙肝治療路線圖的基本思路由Keeffe教授提齣:即在治療早期(12周和24周)應對治療應答進行評價,並依據評價結果來調整治療方案。路線圖是一個熱點話題,但不是一個新的概念。例如早在2004年美國肝病研究學會丙肝治療的推薦意見就是路線圖運用的典範:若聚乙二醇干擾素治療基因1型丙型肝炎12周HCV RNA下降至<50 IU/ml,則繼續治療至48周,停藥後的持續病毒學應答(SVR)率可達80%左右;如果12周HCV RNA下降<2 log10 IU/ml,則繼續治療,SVR率僅為5%。因此,可以根椐早期病毒學應答對抗HCV治療方案進行調整。參考丙肝治療經驗,我們可以設計慢性乙肝治療的路線圖。
竇曉光:現在有一種說法認為,如果某種藥物療效好、耐藥發生率低就不需要路線圖的管理,這種說法正確嗎?
萬謨彬:目前沒有療效越用越好、療效越用越強且耐藥發生率低的藥物。任何核 (酸)類似物以及干擾素都需要在治療過程中進行管理。
侯金林:衛生部部長陳竺院士提齣了慢性病治療的“3P”醫療模式,即預防、預測和個體化治療模式。這個模式對慢性乙肝的治療也是適合的,即採用慢乙肝治療路線圖可預測療效及耐藥情況,並透過及時調整治療方案預防耐藥的發生,從而實現治療方案個體化,有效、長期抗病毒治療的目的。
王貴強:路線圖不單純是療效預測,還涉及到患者的依從性。每位醫師都在透過管理和監測來提高療效,減少耐藥的發生。路線圖的概念很好,但後續治療方案還需進一步循證醫學證據的支持,比如替比夫定24周療效欠佳的患者可加用阿德福韋酯治療。
萬謨彬:我接受路線圖的概念。我認為應該像指南一樣將路線圖與臨床實踐相結合。某些人認為,藥物的耐藥發生率低,就不需要路線圖管理,我認為恰恰相反,因為某些藥物的低耐藥發生率恰好是根據路線圖獲得的。根據路線圖,針對應答情況有如下方案可供參考:療效好的繼續治療; 療效不理想的可聯用不同類型的藥物治療或增加劑量。
問題2. 核 (酸)類似物臨床耐藥管理時間點是否需要“前移”?
侯金林:過去對於耐藥檢測沒有共識,對耐藥的管理很被動,我認為目前應將處理模式轉成以預測為主的主動模式。現在流行的“搶先治療”概念就是這個含意,即耐藥尚未齣現,在病毒下降不理想時就開始針對耐藥進行處理,而24周是一個重要的拐點。另外,關於一開始即採用聯合治療還是選擇強效藥物的單藥治療還存在爭議,臨床還需要更多的循證醫學證據,尤其需要設計公平的研究數據。我認為討論這個問題的前提是開展頭對頭公平臨床試驗,直接比較各種藥物的HBV DNA抑制情況和HBeAg血清學轉換。
王貴強:耐藥機制主要包括選擇性耐藥和誘導性耐藥。核 (酸)類似物治療乙肝方面以選擇性耐藥為主。我支持耐藥管理時間點前移的觀點。耐藥管理就是要及時捕捉到HBV DNA 突破並給予及時處理,而不要等到已發生生化學突破時再補救。
既往的研究表明,拉米夫定與阿德福韋酯聯用雖不能提高療效,但可顯著降低耐藥發生率。從耐藥角度看,初始聯合治療可能是一種很好的選擇。目前初步的研究數據表明,初始聯合治療可以降低耐藥發生率,但還缺乏充分的大樣本資料。此外,經濟因素也限制了很多患者初始選用聯合治療。
萬謨彬:初始聯合治療可能將耐藥發生率進一步降低。有研究表明,拉米夫定與阿德福韋酯聯合治療4年,耐藥發生率<3%。對於耐藥治療的時機,我認為齣現生化學突破時再予處理效果往往不好,應提前到齣現HBV DNA突破,甚至可以再提前到HBV DNA未充分應答時。因此,耐藥監測時間點前移是可行的,耐藥可能性大時就要採取措施。與耐藥相比,更應強調藥物的有效性。如果能做到強效抗病毒,縮短療程,耐藥的發生率自然會降低,這才是根本的解決之道。
竇曉光:我也同意各位專家的意見。如果有條件,耐藥監測時間點可以前移,同時避免單藥序貫治療。
王宇明:耐藥時間點前移很好,也很需要,但更重要的是時機。Anna Lok認為HBV DNA比ALT重要。臨床上我們常見到ALT升高之時也正是HBV DNA開始下降之時。因此確認是否是真性ALT增高很重要。目前,早期檢測耐藥有體外和體內兩種方法。但基因耐藥很難檢測。此外,耐藥的影響因素也比較多,如患者自身因素、藥物有效濃度、宿主免疫應答等。
問題3. 是否應把HBsAg陰轉作為一個治療目標,將HBsAg定量檢測作為預測療效的常規方法?
王貴強:HBsAg轉陰需要一個長期過程。自然史研究結果顯示,50歲以上的患者40%會發生HBsAg轉陰。但HBsAg轉陰能否作為治療目標尚需進一步討論,在亞洲患者中HBsAg基因是最易整合到宿主基因中的,隻要肝細胞複製就會有HBsAg的持續表達,很難清除,因此目前將HBsAg轉陰作為治療目標還不現實。
竇曉光:不贊成將HBsAg陰轉作為治療目標。HBsAg血清學轉換才是機體免疫功能恢復和機體痊癒的指標。即便要定,也應將HBsAg血清學轉換作為治療目標。HBsAg定量檢測是可行的,適合在HBeAg血清學轉換的患者中進行。
萬謨彬:病毒學應答是必須達到的治療目標,免疫學應答則是更高的治療目標。當前我們應該力保最低目標,力爭更高目標。干擾素治療隻有療程規定而沒有停藥標準,而核 (酸)類似物隻有停藥標準卻沒有明確療程。
侯金林:要想將HBsAg作為預測指標還需要做很多研究。A或D基因型的HBV感染者HBsAg清除率高,而我國患者以感染B或C基因型HBV為主,因此HBsAg清除率低。
總 結
任紅:透過此次爭鳴我們可以看齣,採用“路線圖”可提高療效,預測耐藥的產生並及時調整治療方案。耐藥管理時間點前移,即齣現HBV DNA突破前就及時處理可有效降低臨床耐藥的發生。對慢性乙型肝炎的治療應兼顧病毒學應答和免疫學應答(如HBeAg血清學轉換),但目前將HBsAg作為預測指標尚不成熟,同時由於現有藥物的HBsAg陰轉率很低,故作為治療目標也是不現實的。
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