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乙肝治療性疫苗的研究進展
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來源：中國醫學論壇報 作者：新特藥房 發佈時間：2008-10-16 9:24:00 |
治療性疫苗的目的為誘導炎性細胞因子刺激CD4+T細胞和細胞毒性T細胞(CTL)應答,打破免疫耐受,重建或增強免疫應答,從而抑制病毒複製。
目前,乙肝治療性疫苗的研究主要集中於蛋白疫苗和DNA疫苗,前者包括複合物型疫苗、表位疫苗等,均取得一定進展。將部分新型疫苗與抗病毒藥物聯合應用,給治療慢性乙肝帶來了新希望。
疫苗接種的療效在健康受試者研究中已得到證實,然而,在慢性乙肝病毒(HBV)感染患者中該療效並不長久。目前亟待解決的主要問題是,有效的細胞免疫應答需要刺激許多抗原而不單是針對病毒包膜。同樣值得考慮的是DC疫苗、表位疫苗及抗原抗體複合物疫苗給藥模式的優化,應以能有效向免疫系統提呈抗原為靶向。
究竟免疫療法是否比單純的抗病毒藥物治療更為有效,隻有對慢性攜帶者和康復患者相關因素的不斷探索,才能得到確定答案。除此之外,疫苗在人體中的真實潛在作用、安全性問題,以及過量誘導免疫應答造成肝炎惡化的可能性都應在考慮範圍內。
蛋白疫苗
早期臨床研究多集中於利用HBV的前S1抗原(PreS1)和S抗原來激活T細胞應答,其療效有限。後透過增加HBV抗原、非結構蛋白表位、改變疫苗形式或輔以新型佐劑等途徑形成新型疫苗,除可迅速誘導細胞免疫功能外,還可提高體液免疫應答(Th2型免疫應答)以增加保護性抗體。
亞單位疫苗
HBV蛋白中PreS1、前S2抗原(PreS2)、S抗原和乙肝核心抗原(HBcAg)的任一組合,透過酵母或者其他真核細胞表達構成了治療性亞單位疫苗。
研究人員對不同慢性乙肝患者人群分別接種3種重組抗HBV疫苗進行研究,這3種疫苗分別為PreS2/S、乙肝表面抗原(HBsAg)/PresS2、Pres2/PreS1/S組合。
結果顯示,PreS2/S疫苗治療組患者的HBV DNA轉陰率顯著高於對照組,但治療結束1年後,其HBV DNA轉陰率、HBeAg血清轉換率無顯著性增高。HBsAg/PresS2疫苗接種1年半後,仍可檢測到增殖性T細胞應答,還有部分患者在缺乏CTL活動的情況下,可檢測到大量的 干擾素(IFN )和腫瘤壞死因子α(TNF α)生成。Pres2/PreS1/S疫苗具有改善肝臟組織學病變、增加自然殺傷(NK)細胞數量、促進IFN 生成及降低白介素(IL)-10水準的作用。
免疫複合物型疫苗
改變抗原提呈方式增強免疫原性和調控應答類型,是治療性疫苗研究的另一途徑。由重組HBsAg和抗HBs免疫球蛋白組合的抗原-抗體免疫複合物疫苗可以透過增強FcR介導的主要組織相容性複合體(MHC)- 類提呈途徑,提高抗原提呈細胞(APC)的捕獲和提取能力,從而增強HBsAg的免疫原性效果,增加抗HBs特異性T細胞的產生。
多 疫苗(表位疫苗)
蛋白抗原最終透過APC加工處理成表位多 ,與MHC分子結合,從而被特異性T細胞識別並激發免疫應答反應。有學者認為這種有效的保護取決於一組抗原表位的組合與搭配。近年來對抗原分子錶位的研究成為新的研究方向。
樹突狀細胞疫苗
治療性樹突狀細胞(DC)疫苗利用慢性HBV攜帶者自體DC較強的抗原提呈能力,負載HBV特異性抗原,既增強T細胞活化的第一信號,又可上調DC表面分子的表達,輔助刺激分子產生T細胞活化必需的第二信號。有學者發現DC疫苗與拉米夫定聯合應用可更加有效地清除HBV。
佐劑治療性疫苗
氫氧化鋁作為目前重組HBsAg疫苗的佐劑,其有效性和安全性已得到證明,但對HBV感染細胞的清除作用有限。
研究表明,新型佐劑非甲基化胞嘧啶和鳥嘌呤核 酸為核心的寡聚脫氧核酸(CpG ODN)能激活APC表面的Toll R9,誘導產生IL-12、TNF α等Th1型為主的細胞因子。
DNA疫苗
最新研究的DNA疫苗是將HBsAg的DNA負載於質粒上,其可在接種患者體內重新合成抗原,消除注射和反轉的風險,並反復刺激免疫活性細胞,產生與減活疫苗同樣效果的體液免疫和細胞免疫。
此外,質粒骨幹上的免疫刺激性非甲基化CpG位點可使DNA疫苗具有內嵌的佐劑,導致T細胞兩極化,產生Th1應答,從而生成IFN α,IFN 和TNF α等細胞因子。
在國外學者的一項研究中,10例現有治療應答不佳的慢性HBV感染者接受肌注DNA疫苗,除2例患者表現為疾病惡化(未齣現肝衰竭)外,其餘均耐受良好。所有患者均齣現病毒DNA水準的降低和乙肝e抗原(HBeAg)血清轉換,同時還檢測到血清IFN 水準升高。
另外兩項 期臨床試驗正在進行。一項在岡比亞進行的試驗顯示,基因疫苗未誘導齣可檢測的HBV特異性T細胞,然而,HBeAg陰性慢性攜帶者尤其是病毒載量較低的患者,在經過重組疫苗加強後,可被檢測到特異性細胞免疫應答。6個月後,儘管患者對疫苗接種可以較好耐受,卻未能被再次檢測齣細胞應答。
一項在立陶宛進行的研究評估了12例慢性HBV攜帶者接受拉米夫定與疫苗聯合治療的效果。所有受試者都對編碼3個HBV包膜蛋白及IL-12的DNA疫苗可較好耐受,8例患者在末次疫苗注射後,病毒DNA陰性可以持續1年以上,同時,患者的血清IL-12濃度有所升高。
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