在亞太肝病學會(APASL)2008年年會上, Helena Brett-Smith報告了
恩替卡韋(
博路定,ETV)5年
耐藥研究結果。研究表明,ETV治療核 初治患者5年,累計基因型耐藥發生率仍維持極低水準(1.2%),第5年沒有患者被檢測齣對ETV發生耐藥。而患者如已發生拉米夫定(LVD)耐藥則會使ETV耐藥基因屏障降低,耐藥發生率增高。
ETV 5年耐藥監測患者來自於幾項Ⅱ/ 期臨床研究。其中核 初治患者來自ETV-022(HBeAg陽性)和ETV-027(HBeAg陰性) 期全球臨床研究,患者在第1、2年接受ETV 0.5 mg治療,之後進入ETV-901後續研究,接受ETV 1.0 mg治療。拉米夫定耐藥患者包括ETV-026 期全球臨床研究(HBeAg陽性),以及ETV-014(劑量探索研究)和ETV-015(肝移植後)研究中的部分患者。
5年間,對博路定治療48周、96周、144周、192周、240周或最後一次給藥時HBV DNA>300 copies/ml 的病例標本進行基因測序,對發生病毒學突破(HBV DNA自最低值升高≥1 log )的全部病例標本進行表型分析(包括沒有觀察到基因突變的標本)。
分析表明, ETV5年的累計基因型耐藥發生率分別為0.2%、0.5%、1.2%、1.2%和1.2%。僅3例患者在5年治療中發生基因型耐藥,其中1例證實為基線有LVD耐藥的患者。第5年有93%的患者HBV DNA降至300 copies/ml以下,無新病例齣現ETV耐藥突變。
5年耐藥監測結果(圖1)證實,在核 初治患者中,ETV耐藥發生率極低,遠低於其他核 類藥物。 這是由於ETV能強效抑制乙肝病毒,並具有高耐藥基因屏障,對ETV產生耐藥必需在LVD的特異性耐藥位點M204I/V±L180M突變的基礎上,再發生ETV特異位點T184、S202或M250突變。
初始使用LVD發生耐藥,再使用ETV 治療,由於已經發生M204I/V±L180M突變,使得ETV的耐藥基因屏障降低,即使換用ETV,耐藥率仍較核 初治患者高。從第1年到第5年ETV治療LVD失效患者累計基因型耐藥發生率分別為6%、15%、36%、46%和51%。5年中187例患者有72例曾經達到HBV DNA<300 copies/ml,其中僅3例(4%)齣現ETV基因型耐藥。
總之,慢性乙肝的首要治療目標是最大限度和長期抑制病毒,治療過程中一旦發生耐藥則會使抗病毒療效喪失,隻有長期的極低耐藥率才能保證長期抗病毒治療得以持續。Anna Lok在最新美國肝病研究學會(AASLD)指南中明確指齣,應儘量選擇最強效且基因型耐藥率最低的核 類藥物,並提高患者的依從性。ETV有強效的病毒抑製作用和高耐藥基因屏障,需要多個位點同時突變才會發生耐藥,初始能有效預防耐藥,使得最大限度地實現抗病毒目標成為可能。
