慢性乙肝(CHB)患者採用阿德福韋酯(賀維力,ADV)長期治療能夠得到臨床和組織學改善,並且在HBeAg陰性患者中ADV治療192周病毒學耐藥突變的累計發生率僅為14%。上海交通大學附屬仁濟醫院曾民德、廣州南方醫科大學附屬南方醫院侯金林等報道了一項在中國HBeAg陽性CHB患者中進行的ADV長期多中心治療研究。在剛剛結束的亞太肝病學會(APASL)2008年會上,研究人員報告了4年的研究結果,表明ADV治療4年仍能夠保持持續的高病毒學應答率,治療安全可耐受,耐藥發生率僅10.4%。
ADF 30001研究是ADV治療中國HBeAg陽性CHB患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ/ 期及延長期臨床研究,共納入480例HBeAg陽性CHB患者。
該研究分為3組,PAAA組(安慰劑→ADV→ADV→ADV,120例)、AAAA組(ADV→ADV→ADV→ADV,240例)、AAPA組(ADV→ADV→安慰劑→ADV,120例)。各組患者均經4個階段的治療,即雙盲期1(12周)→開放治療期(28周)→雙盲期2(12周),之後全部開放繼續ADV治療至4年。
研究共入組480例患者,平均年齡30歲,HBV DVA中位值為8.8 log10 copies/ml,患者基線特徵如表1所示。474、456、443和421例患者分別完成了1、2、3、4年的研究。
表1 入組患者基線特徵
|
|
PAAA |
AAAA |
AAPA |
總計 |
|
|
n=120 |
n=240 |
n=120 |
n=480 |
|
年齡 (範圍) |
30歲(18~61) |
30 歲(17~61) |
31歲(18~56) |
30歲(17~61) |
|
性別 |
|
|
|
|
|
-男性 |
98例(82%) |
201例(84%) |
98例(82%) |
397例(83%) |
|
-女性 |
22例(18%) |
39例(16%) |
22例(18%) |
83例(17%) |
|
HBeAg 陽性 |
119例(99%) |
237例(99%) |
115例(96%) |
471例(98%) |
|
HBV DNA中位值 |
8.8(4.7~11.1) |
8.8(4.5~11.9) |
8.8(4.0~11.1) |
8.8(4.0~11.9) |
|
(log10 copies/ml) (範圍) |
|
ALT(中位值)×ULN(範圍) |
2.5 (0.5~28.9*) |
2.7 (0.4~29.5*) |
2.6 (0.3~15.7*) |
2.6 (0.3~29.5) |
|
|
* 患者根據ALT篩查值入組本研究。ALT:丙氨酸氨基轉移 ;ULN:正常上限
賀維力治療中國HBeAg陽性CHB患者4年的療效和安全性最新結果
APASL 2008年會報告了ADF 30001 4年中國研究的最新結果(表2,圖1、2)。
結果顯示,ADV治療 4年,有15.2%(73/480例)的患者達到了持續HBeAg血清學轉換。73例患者中有60例終止ADV治療,其中17例患者齣現病毒學突破,並重新開始ADV治療。1%(5/480例)患者(都在AAAA治療組)發生HBsAg消失,其中4例患者同時發生HBsAg血清學轉換。
報告齣現藥物相關不良事件的患者為9.4%(45/480例),僅1.7%因之停藥。發生嚴重不良反應(SAE)的患者僅有6.4%(31/480例),其中僅2例被研究人員認為與藥物治療有關。2例致死性SAE的死因分別是急性肝衰竭和胃癌。0.6%(3/480例)患者血肌酐水準升高>0.5 mg/dl,僅有2例患者峰值超齣正常範圍。
表2 賀維力治療中國HBeAg陽性CHB患者52周、104周、156周和208周的療效
|
|
52 周 |
104 周 |
156 周 |
208 周 |
|
|
N=360*** |
N=474 |
N=456 |
N=443 |
|
HBV DNA降低的中位數 |
-4.8 |
-5.0 |
-5.1 |
-5.4 |
|
(log10 copies/ml) |
|
HBV DNA<300 copies/ml比例*(%) |
29 |
43 |
40 |
52 |
|
ALT復常比例(%) |
76 |
76 |
79 |
75 |
|
HBeAg轉陰率(%) |
15 |
24 |
36 |
42 |
|
HBeAg血清學轉換率**(%) |
11 |
18 |
23 |
24 |
|
|
* Roche Amplicor法檢測,最低檢測限300 copies/ml。
** HBeAg降至不可檢測水準,HBeAb升至可以檢測水準。
*** 僅分析了兩個連續使用ADV的治療組,排除了在40~52周使用安慰劑的組。
賀維力治療中國HBeAg陽性CHB患者4年的耐藥性最新結果
在研究期間,每年結束時分析患者血樣本,對於發生HBV DNA突破(HBV DNA水準從治療最低值升高≥1.0 log10 copies/ml)的患者,檢測與ADV耐藥有關的N236T或A181V的突變。
結果表明,ADV的耐藥發生率較低,第1、2、3、4年的累計耐藥發生率分別為0%、1.3%、5.4%和10.4%(圖3)。ADV治療HBeAg陽性CHB 患者4年後,發生ADV耐藥相關突變的患者比例僅為10.4%(50/480例)。其中,23例患者發生N236T突變,20例患者發生A181V突變,7例患者同時有N236T和A181V突變。
總之,ADV 10 mg/d治療HBeAg陽性中國CHB患者可持續抑制病毒,保持生化應答及血清學應答率逐步增高。發生ADV耐藥突變患者的比例4年僅為10.4%,長期治療耐受性良好。本研究目前正在繼續,將提供更多長期安全性和ADV對中國HBeAg陽性CHB患者的療效數據。
結論
賀維力治療慢乙肝:
可獲得持續的病毒學和生化學應答。血清學應答隨療程延長而逐步遞增,治療4年,15.2%患者達到持續性HBeAg血清學轉換。
耐藥發生率低,發生賀維力耐藥突變患者的比例4年僅為10.4%。
安全性良好。
圖1 研究期間HBV DNA水準
圖2 研究期間ALT復常患者比例
圖3 治療期間賀維力耐藥累計發生率
|
