2008年歐洲肝臟研究學會( EASL)年會報道—— 隨訪4年患者HBsAg清除率達11%
第43屆歐洲肝臟研究學會(EASL)年會於2008年4月23~27日在意大利米蘭召開,來自不同國家的數百位著名肝病專家和學者就乙肝和丙肝病毒學及治療最新進展、乙肝和丙肝耐藥的處理、肝臟超聲、肝細胞癌、門靜脈高壓並發癥以及肝臟纖維化和炎症等問題進行了深入交流和討論。德國Manns教授、意大利Bonino教授和法國Marcellin教授在題為“實現慢性乙肝(CHB)的免疫控制:短期治療與長期治療的益處對比”的學術研討會中做了精彩的演講,現摘取主要內容與大家分享。
HBsAg清除作為臨床治療終點的意義
慢性乙肝是一個全球性的健康問題,預後非常嚴重,可發生肝硬化、肝癌以及死亡等。雖然乙型肝炎病毒(HBV)整合入肝細胞後難以清除,但是人體能夠透過免疫系統來控制HBV感染,因此慢性乙肝的治療最終需要實現對病毒的免疫控制,預防HBV的再激活。HBsAg清除是乙肝自然恢復過程中人體免疫系統控制病毒取得的最佳結果,也被認為是最接近治愈的狀態。
慢性乙肝的疾病轉歸取決於HBV、肝細胞以及宿主免疫應答之間的關係。肝細胞感染HBV後可導致肝細胞發生炎症和死亡,HBV複製可繼續感染其他肝細胞,而宿主免疫系統在控制HBV方面發揮重要作用。
目前用於治療慢性乙肝的兩種藥物中,核 類似物主要透過抑制HBV的複製而發揮抗病毒作用。干擾素則既具有抗病毒作用,阻斷其再感染過程,也具有幫助宿主免疫系統控制HBV的作用。
目前臨床上有許多指標用於檢測慢性乙肝的治療應答,如ALT水準、HBV DNA水準、HBeAg血清學轉換率以及HBsAg清除率等。ALT正常化、HBV DNA抑制至不可檢測、HBeAg血清學轉換以及HBsAg清除更成為治療慢性乙肝的目標,其中HBsAg清除是可以獲得的最接近治愈的狀態,因此HBsAg清除成為慢性乙肝最高治療目標(圖1)。
 圖1 HBsAg清除是CHB的最高治療目標
以聚乙二醇干擾素為基礎的治療獲得了較高的HBsAg清除率,這應歸功於其抗病毒和免疫調節作用。由於核 類似物作用模式單一、需要長期用藥達到病毒抑制以及存在耐藥風險等特點,較難達到HBsAg清除這一目標。
HBsAg定量檢測對臨床治療特別是療效預測具指導意義
Marcellin等進行了一項臨床研究,198例慢性乙肝患者採用派羅欣或派羅欣加拉米夫定治療48周,在治療期間HBsAg下降超過2 log10的26例患者(13%)中,3年有42%發生HBsAg 清除。而在治療期間HBsAg下降未超過2 log10的172例患者(87%)中,3年僅有3%發生HBsAg 清除。因此可以根據治療結束時患者HBsAg的下降情況預測患者對派羅欣治療能否產生應答。
在派羅欣治療過程中,監測HBsAg水準可以幫助醫生準確了解患者對於治療的應答情況。HBsAg水準下降可作為治療應答的早期預測指標。如果患者HBsAg水準不降低則認為對治療無應答,可停止治療。如果患者HBsAg水準下降較慢,則需延長治療時間。
Brunetto等對於慢性乙肝的治療前景提齣了假設,採用派羅欣180 μg/w治療的患者於治療期間進行HBsAg定量檢測。如果患者HBsAg水準下降較快,則採用標準治療48周即可。如果患者HBsAg水準不降低,可停止治療或增加其他藥物聯合治療。如果患者HBsAg水準下降較慢,則需延長治療時間超過48周。目前正在開展一系列研究,探討患者在派羅欣治療過程中接受HBsAg水準監測是否有助於優化治療。
派羅欣隨訪4年結果:HBsAg清除率達11%,顯著優於拉米夫定
Marcellin等2004年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的一項大型、多國研究中,比較了採用派羅欣單藥、派羅欣加拉米夫定以及拉米夫定單藥治療HBeAg陰性慢性乙肝患者48周的療效。結果發現,在治療結束後6個月派羅欣療效優於拉米夫定。
該研究目前仍在繼續,隨訪4年的結果發現,在治療結束後6個月對派羅欣仍產生應答的患者中,有80%應答持續到治療結束後4年。意向性治療(ITT)分析顯示,230例採用派羅欣或派羅欣加拉米夫定治療的患者中,仍有27%ALT水準保持正常,24%HBV DNA水準<2×104 copies/ml,17% HBV DNA水準<400 copies/ml,11% 發生HBsAg清除。
該研究還顯示,接受派羅欣治療的患者HBsAg清除率顯著優於拉米夫定治療者(圖2)。治療停止後1、2、3和4年時,派羅欣單藥或派羅欣加拉米夫定治療組患者的HBsAg清除率分別為3%、6%、8%和11%,且這種趨勢在繼續上升。而拉米夫定治療組患者的HBsAg清除率分別為0%、0%、0%和2%。可見,即使治療結束很長時間,派羅欣仍能夠對患者提供持續的保護作用。
圖2 隨訪4年派羅欣的HBsAg清除率達到11%
Brunetto 等採用派羅欣單藥、派羅欣加拉米夫定以及拉米夫定單藥治療381例慢性乙肝患者,也觀察到在派羅欣單藥或派羅欣加拉米夫定治療組,不論患者對治療是否產生應答(治療應答的定義為治療6個月後HBV DNA≤400 copies/ml),其HBsAg水準均較治療前降低。而拉米夫定單藥治療組則無此現象,不論患者是否產生治療應答,其HBsAg水準較治療前均無降低。可見在慢性乙肝的治療中,重要的不是抑制HBV DNA水準多快、多強,而是怎樣進行治療。以派羅欣為基礎的治療則提供了更好的機會。
對獲得HBsAg清除患者的基因型分析顯示,在獲得HBsAg清除的患者中,大多數是基因C型(14/25例),其他基因型如A型(2/25例)、B型(4/25例)、D型(4/25例)、C/D混合型(1/25例)也有。提示派羅欣對於最難治的基因C型患者也可取得HBsAg清除的效果。
圖3 派羅欣治療獲得HBsAg清除患者的基因型分佈
小 結
Bonino教授最後表示,派羅欣應當被認為是HBeAg陰性慢性乙肝患者的最佳治療選擇。派羅欣能夠誘導患者發生HBsAg清除這一最近接治愈的治療目標,可以避免核 類藥物的長期治療,且不會發生耐藥。派羅欣還可有效用於既往其他藥物治療無效的患者。
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