香港Ching-Lung Lai介紹了三種用於慢性乙型肝炎治療的最有潛力的核 （酸）類似物新藥：替諾福韋、LB80380和克拉伕定。替諾福韋和LB80380均屬於與阿德福韋結構類似的無環核 酸，均對拉米夫定耐藥的YMDD變異株有效，替諾福韋已進入1年的 期臨床試驗，結果證明療效優於阿德福韋；克拉伕定具有與拉米夫定類似的非自然左手結構，24周的 期臨床試驗證實其非常有效，更長期的臨床試驗仍在進行中。
替諾福韋延胡索酸雙異丙 氧基甲酯（Tenofovir DF）
替諾福韋DF是替諾福韋的酯質前體，是一種與阿德福韋酯相關的AMP（單磷酸腺 ）類似物。其腎毒性明顯低於阿德福韋酯，已被批准用於HIV治療，劑量300 mg/日。替諾福韋降低HBV DNA的效果比拉米夫定、阿德福韋更為迅速強力。替諾福韋對拉米夫定耐藥的rtM204V/I突變株有效，對少見的原發耐阿德福韋rtI233V變異株有效。兩項 期臨床研究中，替諾福韋治療48周均未顯示耐藥。然而，在合併HIV感染的慢性乙型肝炎患者中，發現rtA194T的拉米夫定耐藥相關突變。
兩項隨機對照雙盲的 期臨床研究，分別以替諾福韋300 mg/日和阿德福韋10 mg/日，治療初治乙型肝炎患者（無HIV合併感染）。在HBeAg陽性患者（176例替諾福韋，90例阿德福韋）中，治療48周時替諾福韋組獲得完全應答率67%（阿德福韋組12%），HBV DNA水準＜400 拷貝/ml者比率76%（阿德福韋組13%）。完全應答的定義是HBV DNA水準＜400 拷貝/ml和肝臟組織學改善（Knodel炎症壞死得分至少下降2分，纖維化無加重），替諾福韋組69%患者ALT復常（阿德福韋組54%），HBeAg血清轉換率兩組分別為20.9%和17.5%（無統計學意義），HBsAg陰轉率分別為3.2%和0%。在HBeAg陰性患者（250例替諾福韋，125例阿德福韋）中，治療48周時替諾福韋組獲得完全應答率71%（阿德福韋49%），HBV DNA水準＜400 拷貝/ml者比率93%（阿德福韋63%）。替諾福韋組250例患者中，41例曾有拉米夫定治療史，HBV DNA受抑製程度同初治患者相同，說明替諾福韋對初治患者和拉米夫定耐藥患者均有較好療效。
包括101例患者的一項回顧性研究也表明，替諾福韋對有拉米夫定治療史的患者有較好療效。其中部分患者在拉米夫定耐藥後又接受了阿德福韋治療，再經替諾福韋治療48周，HBV
DNA水準下降4.1 log 拷貝/ml，91%患者HBV DNA水準＜400 拷貝/ml。
克拉伕定
克拉伕定（L-FMAU）具有抗EBV活性，同時具有較強的抗乙型肝炎病毒作用。在旱獺肝炎病毒感染模型中，克拉伕定使肝外病毒RNA和ccc DNA顯著下降。
兩項初步 期臨床試驗對克拉伕定（30 mg）的療效進行了分析。一項是HBeAg陽性患者（182例克來夫定，61例安慰劑）：治療24周時，克拉伕定組HBV DNA水準下降5.10 log 拷貝/ml，而安慰劑組下降0.27 log 拷貝/ml。另一項是HBeAg陰性患者（63例克拉伕定，23例安慰劑：治療24周時，克拉伕定組HBV DNA水準下降4.25 log 拷貝/ml，而安慰劑組下降0.48 log 拷貝/ml。在撤除治療後，48周時檢測HBV DNA水準，HBeAg陽性組較治前下降2.02 log，HBeAg陰性組下降3.1 log。
克拉伕定這一獨特的停藥後持續抗病毒作用的機制尚不清楚，推測與克拉伕定抑制ccc DNA有關。該作用隻維持數月，6個月後HBV DNA水準會逐漸回到治療前基線水準。克拉伕定間斷給藥，當HBV DNA水準回到基線時再次治療的方案，似乎並不合理。任何間斷給藥抑制病毒的方案都有可能增加耐藥發生風險，並有可能抵消長期治療永久抑制HBV DNA的益處。
體外試驗結果表明，克拉伕定和拉米夫定存在交叉耐藥，包括YMDD突變。儘管治療12周時未見耐藥發生，30 mg劑量24周已見個別患者齣現rtA181T變異。
LB80380
LB80380是一種與阿德福韋酯結構相似的口服核 前體，其腎毒性僅為阿德福韋酯的1/30。一項LB80380劑量遞增 /Ⅱ期試驗顯示，60 mg/日劑量可使HBV DNA被最大程度抑制。與其他無環磷酸鹽一樣，LB80380對拉米夫定耐藥HBV有效。一項劑量遞增Ⅱ期藥物試驗中，有明確拉米夫定耐藥突變的患者接受LB80380（ANA380）治療12周，結果30、60、90、150、240 mg/日劑量組HBV DNA分別下降2.8、3.2、3.9、3.9、4.1 log10 拷貝/ml，進一步的Ⅱ期藥物試驗還在進行。
相關鏈結
慢性乙型肝炎抗病毒治療的有效藥物可分為三類：非天然L構型脫氧胞 類似物拉米夫定（LMV），及相關的L核 ，包括恩曲他濱、替比夫定和克來夫定；無環磷酸鹽，包括阿德福韋酯（ADV），及與ADV結構類似的替諾福韋（TDF），後者目前可用於治療HIV感染的患者；近年研發的，含有環戊烷糖部分的脫氧鳥 類似物恩替卡韋（ETV），是迄今臨床使用的抗HBV藥物中效果最強的。
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